Основан в 1600 году по указу Бориса Годунова и сначала назывался Спасским. Но поскольку монастырь находился у Красной площади за иконным рядом, то его стали называть Заиконоспасским.
Знаменит тем, что здесь в 1687 году по инициативе Симеона Полоцкого, учителя царских детей, была открыта Славяно-греко-латинская академия, готовившая европейски образованных богословов, литераторов и специалистов для государевой службы. Это было первое в Московском государстве высшее учебное заведение, куда принимали детей из всех без исключения сословий. Самый известный выпускник Академии – М.В.Ломоносов.
В ХIХ веке в монастыре находилась Московская духовная семинария, которую закончил Алексей Мечёв. Здесь же он был рукоположен в священники.
В советское время Заиконоспасский монастырь был упразднён, учебные корпуса отдали под коммуналки, а на монастырской колокольне была оборудована первая в России телестудия, откуда шло телевещание вплоть до апреля 1941 года.
В 1993 году в монастыре открылся Российский православный университет, а в 2010 – возобновилась монашеская жизнь.
